Gabriela Mistral làm giáo viên trường làng từ năm 16 tuổi và sau đó trở thành hiệu trưởng của nhiều trường trung học. Khi còn là một cô giáo phụ giảng ở trường làng, cô gái Lucia Godoy de Alcayaga yêu chàng công nhân đường sắt có tên là Romelio Ureta. Sau một thời gian hai người đính hôn nhưng chưa làm lễ cưới vì họ rất hay cãi nhau. Trong một lần xích mích, không hiểu gay gắt đến mức nào mà cuối cùng chàng trai đã chọn cho mình cái chết bằng cách treo cổ tự tử. Cô gái vô cùng đau đớn vì cái chết này và chính trong những ngày đau đớn tột cùng đã viết ra những bài thơ đầu tiên: Sonnetos de la Muerte (Những bài sonnê của cái chết). Ba bài sonnê mang một cái tên chung này được tặng giải nhất trong cuộc thi thơ ở thủ đô Santiago có tên Juegos Florales (Thi hoa). Vì ngại rằng những bài thơ tình kia có thể ảnh hưởng không tốt đến nghề giáo nên cô đã lấy bút danh là Gabriela Mistral. Đây là tên của nhà văn Ý, Gabriele d'Annunzio và họ của nhà thơ người Provence, Frédéric Mistral (giải Nobel Văn chương năm 1904) – những người mà cô giáo Lucia Godoy yêu mến nhất.

Năm 1922 in tập thơ Desolación (Tuyệt vọng) gây chấn động trên văn đàn Mỹ Latinh. Cũng trong năm này bộ trưởng giáo dục México mời bà làm cố vấn cho cải cách giáo dục ở Mexico. Sau đó bà là thành viên của Ủy ban Văn hóa Liên minh các quốc gia, là lãnh sự của Chile ở nhiều nước và giảng viên của nhiều trường đại học. Bà có ảnh hưởng rất quan trọng đối với hệ thống giáo dục của Chile và Mexico. Từ năm 1924, bà được giao trọng trách điều hành tòa lãnh sự Chile lần lượt tại các nước Nepal, Ý, Tây Ban Nha, Bồ Đào Nha, Brasil và Mỹ. Bà cũng là thành viên của Ủy ban Văn hóa Liên minh các quốc gia. Bà đã được nhận bằng danh dự của các trường Đại học Firenze, Guatemala và là giảng viên của trường Middlebury College, Đại học Columbia, Vassar College và Đại học Puerto Rico. Tuy nhiên, điều làm bà nổi tiếng không phải là sự nghiệp giáo dục, chính trị, mà là thơ văn.

Thơ của Gabriela Mistral có một khát vọng và nỗi đam mê hiếm thấy, mà đặc biệt, là những suy ngẫm về cái chết – điều chưa từng có trước đó trong thơ ca bằng tiếng Tây Ban Nha. Thơ của bà được dịch ra nhiều thứ tiếng trên thế giới (trong đó có tiếng Việt). Nhiều nhà thơ lớn Mỹ Latin chịu sự ảnh hưởng của phong cách thơ Mistral. Năm 1945 bà được trao giải Nobel, trở thành người Mỹ Latin đầu tiên đoạt giải thưởng này. Gabriela Mistral mất tại New York.